研究目的
LMNA相关的扩张型心肌病（LMNA-DCM）是一种严重的危及生命的疾病，而目前的医疗水平仍然有限。这项2期研究评估了口服选择性p38丝裂原激活蛋白激酶抑制剂ARRY-371797对LMNA-DCM患者的功能能力和心脏功能的影响。
研究方法
选择来自纽约心脏协会II-IIIA级的有心脏衰竭治疗背景的LMNA-DCMHUANZHE，LINGTAMENFUYONGARRY-371797，MEITIANLIANGCI，MEICI100HUO400 mg，CHIXU48ZHOU。ZHUYAOMUDESHIGUANCHA12ZHOUSHI6FENZHONGBUXINGCESHIJULIXIANGDUIYUJIZHUNJILIANGDEBIANHUA。CIYAOMUDEBAOKUO6FENZHONGBUXINGCESHIJULISUISHIJIANDEBIANHUA、NT-proBNP（NMODUANQIANTINAOLINATAI）NONGDU、ZUOXINSHISHEXUEFENSHUHEKANSASICHENGXINJIBINGDIAOCHAWENJUANDESHENGHUOZHILIANGPINGFEN，JIANG2GEJILIANGZUDESHUJUHEBING。
研究结果
GONGNARU12LIHUANZHE，JIZHUNJILIANGSHI6FENZHONGBUXINGCESHIJULIZHONGWEISHUWEI314 m（ZUIXIAOZHIWEI246 m，ZUIDAZHIWEI412 m）。DI12ZHOUSHI，6FENZHONGBUXINGCESHIJULIXIANGDUIYUJIZHUNJILIANGDEPINGJUNZHI（80% CI）ZENGJIALE69 m（ZUIXIAOZHIWEI39 m，ZUIDAZHIWEI100 m，ZHONGWEISHUWEI47 m），NT-proBNPNONGDUDEZHONGWEISHUCONGJIXIANSHIDE1409 pg/mLJIANGDAO848 pg/mL，PINGJUNZUOXINSHISHEXUEFENSHUQUYUWENDING，KANSASICHENGXINJIBINGDIAOCHAWENJUANZONGTIPINGFENHELINCHUANGZONGJIEPINGFENYOUGAISHANDEQUSHI。MUQIANWEIFAXIANJUYOULINCHUANGYIYIDEYUYAOWUXIANGGUANDEANQUANWENTI。
图1.LMNA-DCMHUANZHEDEp38 MAPKTONGLU
ASK1：凋亡信号调节激酶1；ATF2：激活转录因子2；CDC42：细胞分裂控制蛋白42同源物；DAXX：死亡相关蛋白6；FasL：Fas配体；Fax：轴突连接失败；LMNA：HECENGDANBAIA/CJIYIN；LPS：ZHIDUOTANG；MAL：SUILINZHIHELINBAXIBAODANBAI；MAPK：SILIEYUANHUOHUADANBAIJIMEI；MAPKAPK2/3，SILIEYUANHUOHUADANBAIJIMEIHUOHUADANBAIJIMEI2/3；MEF2：XINJIXIBAOZENGQIANGYINZI；MKK3/6：SILIEYUANHUOHUADANBAIJIMEI3/6；MLK1，HUNHEPUXIJIMEI1；MyD88：GUSUIFENHUAZHUYAOFANYING88；RAC1：RasXIANGGUANC3ROUDUDUSUDIWU；RIP：SHOUTIXIANGHUZUOYONGDANBAI；TAK1：ZHUANHUASHENGZHANGYINZIβHUOHUAJIMEI1；TLR：TollYANGSHOUTI；TRADD：ZHONGLIUHUAISIYINZISHOUTI1XINGXIANGGUANSIWANGJIEGOUYUDANBAI；TRAF2；ZHONGLIUHUAISIYINZISHOUTIXIANGGUANYINZI2；TRAM：TRIFXIANGGUANXIANJIEFENZI；TRIF：Toll/BAIXIBAOJIESU-1SHOUTIJIEGOUYUJIETOUYOUDAOGANRAOSU-β.
TU2.SHIYONGARRY-371797（PF-07265803）ZHILIAODEPINGJUN6MWTJULI（A）、PINGJUNNT-proBNPNONGDU（B）HEKCCQ-12 OSHECSPINGFEN（C）ZHONGWEISHU
*P≤0.05：YUJIZHUNJILIANGXIANGBI，6MWTJULIXIANZHUZENGJIA；6MWT：6FENZHONGBUXINGCESHI；CS：LINCHUANGZONGJIE；KCCQ-12：KANSASICHENGXINJIBINGWENJUANDIAOCHAJIANXIE；NT-proBNP：NMODUANQIANTINAOLINATAI；OS：ZHENGTIZONGJIE
结论
在这项2期试验中，LMNA-DCM患者在接受ARRY-371797（PF-07265803）治疗后，功能能力得到提高，心肌生物标志物NT-proBNP浓度降低。该试验表明，使用选择性p38α抑制剂（ARRY-371797 [PF-07265803]）抑制p38 MAPK可能会提供一种新的治疗方法，有可能填补LMNA-DCM患者的医疗需求。ARRY-371797（PF-07265803）具有改善这些患者的功能能力和生活质量的潜力，目前正在作为第一种专门针对LMNA-DCM患者的治疗方法进行测试。
局限性
这是一项小规模的2期试验，在年龄范围广、数量有限的罕见疾病患者中进行，没有对照组。因此，考虑到样本量有限，年龄对试验目的的潜在影响，如6MWT以及缺乏与护理标准的比较，应谨慎解释数据。然而，观察到的6MWT距离与基准剂量相比在统计学上有显著增加是有希望的，特别是在目前没有针对疾病根本原因的专门治疗方法的情况下。虽然与6MWT相关的学习效应在一项非对照研究中尤其重要，但每位患者在治疗开始前进行了3次6MWT，以最大限度地减少这些效应的影响。正在进行的3期REALM-DCM试验的数据将提供更可靠的数据，说明在更大的LMNA-DCMHUANZHERENQUNZHONG，SHIYONGARRY-371797（PF-07265803）ZHILIAODUIGONGNENGNENGLI、XINJISHENGWUBIAOZHIWU、SHENGHUOZHILIANGZHIBIAOYIJIANQUANXINGHENAISHOUXINGDEYINGXIANG。
参考文献
MacRae CA, Taylor MRG, Mestroni L, et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study. Circ Genom Precis Med. 2022 Dec 14: e003730.
往期回顾
